В 1516 испанский мореплаватель Хуан Диас де Солис впервые высадился на берегах Ла-Платы. Он посетил небольшой островок в эстуарии Ла-Плата и дал ему имя Мартин-Гарсия; впоследствии этот остров стал важным стратегическим пунктом, базой военного флота Аргентины. Во время высадки на берегу реки Уругвай де Солис был убит индейцами, а его спутники вернулись в Испанию. Четыре года спустя, в 1520, в этот обширный эстуарий проник Фернан Магеллан, португальский мореплаватель и исследователь на службе у короля Испании, однако, убедившись, что это не морской пролив, ведущий в Тихий океан, он повернул на юг и продолжил кругосветное путешествие.

Первым, кто поднялся по эстуарию Ла-Плата и двинулся далее на север по рекам Парагвай и Парана, был Себастьян Кабот (1526). Он был весьма доволен приемом, оказанным ему индейцами; подаренные ему серебряные украшения заставили его уверовать в богатство этой земли серебром, и он дал эстуарию название Рио-де-Ла-Плата, что означает «Серебряная река». Позднее тем же маршрутом двинулся другой испанский отряд под командованием Диего Гарсия де Могер; встретившись, эти два отряда не поладили друг с другом и вернулись в Испанию, не добившись каких-либо существенных успехов. Немногочисленные поселенцы, оставшиеся в небольшом форте Эспириту-Санто, вскоре были перебиты индейцами. Затем в эти края направилась хорошо организованная испанская экспедиция под командованием испанского аристократа Педро де Мендоса. В январе 1536 он достиг залива Ла-Плата и основал на его западном берегу поселение Сьюдад-де-ла-Сантиссима-Тринидад-и-Пуэрто-де-Нуэстра-Сеньора-де-Санта-Мария-де-Буэнос-Айрес (Город Пресвятой Троицы и Порт Богоматери Святой Марии Добрых Ветров). Сначала индейцы были настроены дружелюбно, однако вскоре напали на гостей. Мендоса попытался подняться по р.Парана, однако встретил сопротивление местных жителей и решил возвратиться в Испанию; на обратном пути он умер. Некоторые предпринятые им шаги принесли результаты. Так, он послал на север для поисков золота отряды под командованием Хуана де Айоласа и Доминго Мартинеса де Ирала. Можно предположить, что Айолас достиг Анд, однако на обратном пути он был убит индейцами. Ирала в 1537 основал Асунсьон, первое постоянное испанское поселение на востоке Южной Америки, которое стало столицей Парагвая. Из-за нехватки людей Ирала решил оставить Буэнос-Айрес и в июне 1541 сжег форт и перевез его жителей в Асунсьон. В 1580 Хуан де Гарай, прибывший на место уничтоженного поселения на берегу Ла-Платы во главе отряда из 66 испанцев, вторично основал Буэнос-Айрес.

В 17 в. экономическое развитие колонии тормозилось тем, что она входила в состав вице-королевства Перу и вся торговля шла через Лиму, а не через Буэнос-Айрес. В 1617 Ла-Плата была поделена на две провинции: одна с центром в Асунсьоне, другая с центром вБуэнос-Айресе. Городской совет Буэнос-Айреса, т.н. кабильдо, пользуясь своей удаленностью от резиденции вице-короля в Лиме, в чьем подчинении эта провинция формально находилась, часто проявлял самостоятельность, и в конечном счете испанский король Карл III в 1776 принял решение о создании отдельного вице-королевства Ла-Плата со столицей в Буэнос-Айресе. В его состав вошли территории нынешних Аргентины, Уругвая, Парагвая и Боливии. К тому времени Буэнос-Айрес уже вел контрабандную торговлю с Великобританией и другими европейскими странами; одновременно с товарами сюда проникала и литература, проникнутая идеями европейского Просвещения и рассказывающая о политических событиях во Франции и в североамериканских колониях. Численность европейского населения колонии увеличивалась. Испанские либералы, английские предприниматели, авантюристы из различных европейских стран – все они с легкостью находили путь в Буэнос-Айрес, ставший самым космополитическим городом Испанской Америки. Однако уже в дни колониального владычества начались трения между жителями портового города Буэнос-Айрес и аристократами-католиками – землевладельцами из Перу, обосновавшимися во внутренних северных районах, в городах Кордова, Тукуман (Сан-Мигель-де-Тукуман) и Сальта.

Новое вице-королевство быстро развивалось, и его успехи привлекли внимание Англии, которая в то время находилась в состоянии войны с Наполеоном и его союзницей Испанией. В 1806 военная английская экспедиция захватила Буэнос-Айрес. Вице-король бежал, и открытое городское собрание Буэнос-Айреса объявило его низложенным. Однако жители города оказали яростное сопротивление англичанам под руководством патриотов Сантьяго де Линье, впоследствии вице-короля Ла-Платы, и Хуана Мартина де Пуэйрредона. Вскоре захватчики были изгнаны. Не имела успеха и вторая попытка вторжения англичан в 1807. Эти победы граждан Буэнос-Айреса вселили в них уверенность в своих силах.